Après avoir donné des cours de mathématiques « alimentaires » pendant deux ans, Michel Muller se tourne définitivement vers le spectacle. Son spectacle solo Pas tout blanc, pas tout noir le fait remarquer par son humour noir dépourvu de toute auto-censure. En 1997, il obtient un rôle dans le film La Voie est libre de Stéphane Clavier. Repéré par Canal+, il intervient en tant que chroniqueur dans l'émission Nulle part ailleurs, alors présentée par Nagui, pour une rubrique de 2 à 3 minutes intitulée Fallait pas l'inviter et dressant un portrait outrageusement subversif de l'invité du jour. Il apparaît ensuite dans le film Wasabi aux côtés de Jean Reno, son premier grand rôle au cinéma. On pourra également le découvrir dans des comédies comme Taxi 2 ou bien Astérix et Obélix contre César. En comédien éclectique il prête sa voix pour le pré-pilote de la bande dessinée Maurice et Patapon.
En 2005, il sort un premier long métrage nombriliste La vie de Michel Muller est plus belle que la vôtre. Il fera aussi cette année-là une autre émission Et maintenant, qu'est-ce qu'on regarder ?, diffusée sur TPS Star
Il a incarné à partir du 15 janvier 2007 Pierre Hénaut, médecin généraliste et maire sans étiquette d'une commune rurale, qui décide de se présenter à l'élection présidentielle de 2007. Hénaut Président est une série à l'humour corrosif, écrite en collaboration avec trois autres scénaristes, David Elkaim, Vincent Poymiro, et Antoine Benguigui. Elle sera diffusée jusqu'à l’élection présidentielle de 2007, avec notamment de (vrais) journalistes qui joueront leur propre rôle dans cette fiction de télé-réalité.
Michel Muller est également producteur et réalisateur dans le milieu de la publicité.
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